PE-22-28 funciona como um antagonista potente e seletivo dos canais de potássio de domínio de dois poros TREK-1 (KCNK2). Ao bloquear o TREK-1, ele despolariza os neurônios e aumenta a excitabilidade, levando a um aumento da atividade dos neurônios serotoninérgicos e à elevação da neurotransmissão de monoaminas. Esse mecanismo produz efeitos rápidos semelhantes aos antidepressivos em modelos pré-clínicos - em 4 dias, PE-22-28 aumenta significativamente os marcadores de neurogênese e sinaptogênese hipocampal, mudanças que normalmente requerem semanas com antidepressivos convencionais. O peptídeo também ativa as vias CaMKII/CREB que promovem a sobrevivência e plasticidade neuronal. PE-22-28 representa um análogo otimizado e encurtado do spadin com potência superior (IC50 ~0,12 nM versus 40–60 nM para spadin) e duração de ação mais longa (~23 horas versus ~7 horas). Notavelmente, a pesquisa também demonstra efeitos neuroprotetores em modelos de acidente vascular cerebral através de dosagem bifásica que aproveita tanto a ativação do TREK-1 em doses ultra-baixas quanto a inibição em doses padrão.
