PE-22-28 funciona como un antagonista potente y selectivo de los canales de potasio de dominio de dos poros TREK-1 (KCNK2). Al bloquear TREK-1, despolariza las neuronas y aumenta la excitabilidad, lo que lleva a un aumento de la actividad de las neuronas serotoninérgicas y a una elevación de la neurotransmisión de monoaminas. Este mecanismo produce efectos rápidos similares a los antidepresivos en modelos preclínicos: en 4 días, PE-22-28 aumenta significativamente los marcadores de neurogénesis y sinaptogénesis hipocampal, cambios que normalmente requieren semanas con antidepresivos convencionales. El péptido también activa las vías CaMKII/CREB que promueven la supervivencia y plasticidad neuronal. PE-22-28 representa un análogo acortado y optimizado de spadin con una potencia superior (IC50 ~0.12 nM frente a 40–60 nM para spadin) y una duración de acción más larga (~23 horas frente a ~7 horas). Notablemente, la investigación también demuestra efectos neuroprotectores en modelos de accidente cerebrovascular a través de una dosificación bifásica que aprovecha tanto la activación de TREK-1 en dosis ultra-bajas como la inhibición en dosis estándar.
